每經(jīng)記者｜林姿辰    每經(jīng)編輯｜張益銘    

全球第二個(gè)Bcl-2抑制劑，來(lái)自中國(guó)。

7月10日，亞盛醫(yī)藥發(fā)布公告，公司自研的新型Bcl-2選擇性抑制劑“利生妥”（通用名：利沙托克拉）獲附條件批準(zhǔn)，可用于既往經(jīng)過(guò)至少包含布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑在內(nèi)的一種系統(tǒng)治療的成人慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。

值得注意的是，這是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)原創(chuàng)Bcl-2抑制劑，也是全球第二個(gè)上市的Bcl-2抑制劑。去年，同類(lèi)藥物“維奈克拉”在全球創(chuàng)收超25億美元，其治療CLL/SLL的適應(yīng)證于近一周前在國(guó)內(nèi)獲批，其適應(yīng)證比“利生妥”多了“伴有17p缺失”的限制，目標(biāo)患者規(guī)模更小。

此前全球只有一款上市

慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）是一種成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，通常被認(rèn)為是不同臨床表現(xiàn)的同一種疾病。根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，2023年，全球CLL/SLL新發(fā)患者數(shù)量為9.55萬(wàn)人，預(yù)計(jì)2030年將增長(zhǎng)至11萬(wàn)人。在中國(guó)，對(duì)應(yīng)的數(shù)字分別為1.1萬(wàn)人和1.19萬(wàn)人。

在臨床上，BTK抑制劑被視作該類(lèi)患者的一線治療選擇，但無(wú)論是哪一代BTK抑制劑，都存在反應(yīng)深度有限、中長(zhǎng)期進(jìn)展復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，以及長(zhǎng)期持續(xù)治療伴隨的毒副作用和不耐受等問(wèn)題。

于是，以Bcl-2抑制劑為代表的新型藥物成為研究熱點(diǎn)。Bcl-2是一種凋亡抑制因子，在許多惡性血液腫瘤特別是CLL/SLL中過(guò)度表達(dá)，是腫瘤細(xì)胞逃避凋亡的重要機(jī)制之一。Bcl-2抑制劑通過(guò)選擇性抑制Bcl-2蛋白，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞的正常凋亡過(guò)程，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

不過(guò)，Bcl-2靶點(diǎn)成藥性難度很高。目前，在利生妥之前，全球只有一款Bcl-2抑制劑上市，即由艾伯維（AbbVie）和羅氏（Roche）聯(lián)合開(kāi)發(fā)，于2016年在美國(guó)首次獲批的維奈克拉。

資料顯示，在利生妥此次獲批上市前，亞盛醫(yī)藥創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)在Bcl-2靶點(diǎn)的新藥研發(fā)已投入30年。本次藥物獲批，是基于一項(xiàng)治療復(fù)發(fā)或難治性CLL/SLL的關(guān)鍵注冊(cè)II期臨床研究結(jié)果，其主要終點(diǎn)指標(biāo)為總緩解率（ORR）。對(duì)于BTK抑制劑和/或免疫化療治療失敗的病人，利生妥展現(xiàn)出優(yōu)異療效，且ORR達(dá)到預(yù)設(shè)的研究終點(diǎn)。

同時(shí)，利生妥安全性表現(xiàn)突出，研究中未發(fā)生腫瘤溶解綜合征（TLS）副作用，血液學(xué)毒性發(fā)生率低且程度可控，非血液學(xué)毒性發(fā)生率低且多為1~2級(jí)。

目前，亞盛醫(yī)藥還在開(kāi)展利生妥的四項(xiàng)全球注冊(cè)III期臨床研究。除了CLL/SLL領(lǐng)域，公司還覆蓋了急性髓系白血?。ˋML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）等領(lǐng)域。

目標(biāo)患者數(shù)量顯著高于競(jìng)品，國(guó)內(nèi)已有其他競(jìng)品在研

記者注意到，利生妥是亞盛醫(yī)藥第二個(gè)獲批上市、進(jìn)入商業(yè)化階段的原創(chuàng)新藥。在此之前，公司的業(yè)績(jī)主要靠“耐立克”支撐，這是中國(guó)首個(gè)且唯一獲批上市的第三代BCR-ABL靶向耐藥CML治療藥物，在2021年11月和2023年11月分別獲批兩項(xiàng)適應(yīng)證，推動(dòng)亞盛醫(yī)藥的年收入從2020年的1256萬(wàn)元，提高到2024年的9.81億元。

不過(guò)，亞盛醫(yī)藥的年度業(yè)績(jī)至今仍未實(shí)現(xiàn)盈利。去年，公司營(yíng)業(yè)收入同比增長(zhǎng)341.77%，歸母凈虧損同比縮窄超過(guò)56%，但凈虧損金額仍超過(guò)4億元。

因此，利生妥的商業(yè)化表現(xiàn)關(guān)系到公司何時(shí)扭虧。而從維奈克拉的銷(xiāo)售成績(jī)看，這是一款黃金單品：2016年，維奈克拉上市獲批的首個(gè)適應(yīng)證為治療既往接受過(guò)至少一次治療且伴有17p缺失的成人慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者，此后陸續(xù)獲批多種適應(yīng)證，2020年的全球銷(xiāo)售收入首次突破10億美元，去年的全球創(chuàng)收超過(guò)25億美元。

巧合的是，這兩款Bcl-2抑制劑在中國(guó)市場(chǎng)正面對(duì)上了。在利生妥獲批上市的前幾天，7月3日，維奈克拉在國(guó)內(nèi)獲批新適應(yīng)證，用于治療既往接受過(guò)至少一次治療且伴有17p缺失的成人CLL/SLL患者。

資料顯示，在CLL/SLL的治療中，患者是否伴有17p缺失是治療分流的一個(gè)條件。根據(jù)2022年發(fā)表于Haematologica的一篇文章，在大多數(shù)初治CLL/SLL患者中，17p缺失的發(fā)生率約為5%到7%，在復(fù)發(fā)或難治性CLL/SLL患者中，17p缺失的比例可高達(dá)40%。以此推斷，從國(guó)內(nèi)獲批的CLL/SLL適應(yīng)證看，利生妥的目標(biāo)患者規(guī)模是維奈克拉的兩倍多。

圖片來(lái)源：開(kāi)源證券2024年研報(bào)

不過(guò)，利生妥“穩(wěn)贏”與否，還要看后來(lái)者的變量。據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者梳理，目前全球有多款在研的Bcl-2抑制劑，Sonrotoclax和ICP-248分別來(lái)自中國(guó)醫(yī)藥上市公司——百濟(jì)神州和諾誠(chéng)健華，相關(guān)適應(yīng)證為一線治療。

其中，百濟(jì)神州2023年啟動(dòng)的Sonrotoclax聯(lián)合BTK抑制劑澤布替尼一線治療CLL/SLL的Ⅲ期研究（CELESTIAL試驗(yàn)）于今年完成患者入組；今年3月，ICP-248聯(lián)合奧布替尼一線治療CLL/SLL的注冊(cè)性III期臨床試驗(yàn)完成首例患者給藥。