每經(jīng)記者｜林姿辰    每經(jīng)編輯｜黃勝    

近3個(gè)月以來(lái)，兩款第二代TRK抑制劑先后在中國(guó)獲批，讓NTRK靶向治療正式邁入新時(shí)代。

然而，這種頂著“不區(qū)分腫瘤來(lái)源”光環(huán)的廣譜抗癌藥，在全球首款獲批8年之際，仍卡在很多基層機(jī)構(gòu)的檢測(cè)端，無(wú)法抵達(dá)患者手中。

數(shù)據(jù)顯示，近三分之二的NTRK融合陽(yáng)性患者在初診時(shí)已處于局部晚期或轉(zhuǎn)移性階段，他們從確診晚期到獲取NGS（下一代測(cè)序技術(shù)）檢測(cè)報(bào)告，平均耗時(shí)長(zhǎng)達(dá)151.21天。而NGS基因檢測(cè)的時(shí)間只需要半個(gè)月到一個(gè)月。

3月19日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科喻林教授接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪，她表示，臨床認(rèn)知、技術(shù)適配、標(biāo)本資源、經(jīng)濟(jì)成本是在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣基因檢測(cè)的四道坎，但在既有條件下，可做的事情也很多。

大量患者的首診發(fā)生在基層醫(yī)院，更容易被延誤治療

基因融合是指兩個(gè)原本獨(dú)立的基因并置在一起時(shí)形成的雜合基因，與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

NTRK基因融合就是典型代表，它廣泛存在不同類(lèi)型腫瘤中，因?yàn)楹币?jiàn)易被漏檢、精準(zhǔn)治療療效較強(qiáng)，被稱(chēng)為“隱匿的鉆石靶點(diǎn)”。

在喻林的印象里，NTRK被中國(guó)醫(yī)生知曉，大約用了5年的時(shí)間，是新藥獲批帶動(dòng)臨床基因檢測(cè)的代表。過(guò)去3個(gè)月，又有兩款第二代NTRK抑制劑藥物在中國(guó)獲批，從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)看，新一代藥物的客觀緩解率更高，還解決了一代藥物的耐藥問(wèn)題。

在中國(guó)獲批的NTRK抑制劑藥物 圖片來(lái)源：每經(jīng)記者據(jù)公開(kāi)資料制圖

不過(guò)，與FGFR等近年被發(fā)現(xiàn)的罕見(jiàn)靶點(diǎn)一樣，NTRK面臨認(rèn)知不足、基因檢測(cè)不及時(shí)、檢測(cè)普及率低等問(wèn)題，在全球首款藥物獲批8年后的今天，檢測(cè)困境仍然存在。

喻林告訴記者，NTRK融合基因檢測(cè)在臨床上面臨兩個(gè)分層：第一是不同層級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的分層，大三甲醫(yī)院的精準(zhǔn)診斷能力更強(qiáng)，基層醫(yī)院則相對(duì)薄弱；第二是不同科室醫(yī)生的分層，罕見(jiàn)腫瘤專(zhuān)科醫(yī)生對(duì)這個(gè)基因的認(rèn)識(shí)，要比常見(jiàn)大癌種的醫(yī)生更深入。

但是，大量患者的首診發(fā)生在基層醫(yī)院，導(dǎo)致NTRK融合陽(yáng)性患者很容易被延誤治療。數(shù)據(jù)顯示，近三分之二的NTRK融合陽(yáng)性患者在初診時(shí)已處于局部晚期或轉(zhuǎn)移性階段，他們從確診晚期到獲取NGS檢測(cè)報(bào)告，平均耗時(shí)長(zhǎng)達(dá)151.21天。

“雖然NGS檢測(cè)比較耗時(shí)，但患者一般半個(gè)月到一個(gè)月就能拿到報(bào)告，所以這個(gè)時(shí)間里包含了患者曲折的就醫(yī)過(guò)程?！庇髁指嬖V記者，以往不少癌癥患者確診晚期后，會(huì)先按照常規(guī)診療路徑接受一線治療，一線治療效果不佳再換二線治療，在整個(gè)過(guò)程中都沒(méi)有做NGS檢測(cè)，直到多線藥物全部用完，病情出現(xiàn)耐藥或進(jìn)展后，基于臨床診療的不斷探索，醫(yī)生才會(huì)考慮做全面的NGS檢測(cè)，這一情況的出現(xiàn)，源于NGS檢測(cè)普及度不足、臨床認(rèn)知尚未完全普及的行業(yè)現(xiàn)狀，導(dǎo)致整體耗時(shí)大幅增加，患者也錯(cuò)失了最佳治療時(shí)機(jī)。

但實(shí)際上，在2022年《中國(guó)實(shí)體瘤NTRK基因融合臨床診療專(zhuān)家共識(shí)》中，“所有晚期成人實(shí)體瘤和兒童實(shí)體瘤患者均建議進(jìn)行NTRK基因融合檢測(cè)，并且根據(jù)不同癌種的特性采取不同的檢測(cè)策略”被列為強(qiáng)烈推薦。

在海外，美國(guó)NCCN指南是全球最早系統(tǒng)性推薦NTRK融合基因檢測(cè)的權(quán)威指南，2019年起推薦所有晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者進(jìn)行NTRK融合檢測(cè)，2019年后逐步納入轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、晚期黑色素瘤、嬰兒纖維肉瘤等腫瘤。

難越4道坎，國(guó)內(nèi)NTRK融合檢測(cè)率不及1%

記者注意到，NTRK基因融合檢測(cè)率不高，并非中國(guó)獨(dú)有的困境，但國(guó)內(nèi)檢測(cè)率低于海外。2018年，拉羅替尼通過(guò)美國(guó)FDA的加速審批程序在全球首次獲批，但根據(jù)2021年ESMO（歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)）報(bào)告的數(shù)據(jù)，全球范圍內(nèi)NTRK基因融合檢測(cè)的實(shí)施比例普遍偏低，其中檢測(cè)率最高的德國(guó)為5.6%，中國(guó)為0.4%。

一款被冠以“全球首個(gè)不區(qū)分腫瘤來(lái)源的廣譜靶向藥”光環(huán)的藥物，為何卡在檢測(cè)端？

在喻林看來(lái)，原因是多方面的。首先，NTRK基因融合的整體發(fā)生率不高，在泛癌種中發(fā)生率僅約0.3%。因此，許多臨床醫(yī)生和病理科醫(yī)生缺乏主動(dòng)檢測(cè)的意識(shí)，往往將其置于檢測(cè)優(yōu)先級(jí)靠后的位置。

其次，檢測(cè)技術(shù)的局限性是重要制約因素。長(zhǎng)期以來(lái)，國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院及檢測(cè)機(jī)構(gòu)主要依賴(lài)FISH和PCR等技術(shù)進(jìn)行基因融合檢測(cè)，NGS的應(yīng)用范圍相對(duì)有限。然而，NTRK融合基因的檢測(cè)對(duì)NGS技術(shù)，尤其是基于RNA的NGS檢測(cè)依賴(lài)性較強(qiáng)，技術(shù)平臺(tái)的差異直接影響了檢出率。

喻林告訴記者，過(guò)去臨床醫(yī)生會(huì)優(yōu)先檢測(cè)常見(jiàn)基因突變，如肺癌先檢測(cè)EGFR、乳腺癌先檢測(cè)HER2等，因?yàn)檫@類(lèi)檢測(cè)用一代測(cè)序、FISH就能完成，不會(huì)第一時(shí)間做NGS，也就容易漏掉NTRK融合；現(xiàn)在，在大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)，很多常見(jiàn)癌種會(huì)直接開(kāi)展NGS檢測(cè)，且檢測(cè)Panel（基因組合）中都包含NTRK基因，NTRK檢測(cè)延遲的情況已經(jīng)不多，但基層單位的檢測(cè)水平有限，延遲問(wèn)題仍然突出。

值得一提的是，臨床常用的穿刺活檢組織標(biāo)本相對(duì)稀缺，需要優(yōu)先用于病理免疫組化診斷及其他分子檢測(cè)項(xiàng)目，當(dāng)標(biāo)本被分配至免疫組化、FISH或一代測(cè)序等檢測(cè)，往往剩余量已不足以支撐NGS檢測(cè)，導(dǎo)致NTRK融合基因的篩查難以開(kāi)展。

此外，相比一代測(cè)序項(xiàng)目，NGS檢測(cè)成本較高，且國(guó)內(nèi)絕大部分是自費(fèi)項(xiàng)目，患者經(jīng)濟(jì)承受能力有限。記者查閱資料發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)腫瘤NGS檢測(cè)的價(jià)格峰值出現(xiàn)在2018年至2020年左右，泛癌種的大Panel檢測(cè)普遍報(bào)價(jià)1.5萬(wàn)元至2萬(wàn)元，即便是針對(duì)單瘤種的小Panel檢測(cè)，價(jià)格也多在8000元至1.2萬(wàn)元。

檢測(cè)成本下降、在研藥物增多，能扭轉(zhuǎn)檢測(cè)困局嗎？

盡管基因檢測(cè)端口仍存在卡點(diǎn)，但記者發(fā)現(xiàn)，中外藥企布局NTRK抑制劑的熱情沒(méi)有衰退。除了已經(jīng)有產(chǎn)品獲批的拜耳、羅氏、百時(shí)美施貴寶、諾誠(chéng)健華，跨國(guó)藥企中禮來(lái)和第一三共均有藥物處于臨床階段，本土創(chuàng)新藥企貝達(dá)藥業(yè)、先聲藥業(yè)、綠葉制藥、正大天晴、江蘇威凱爾醫(yī)藥等也在研發(fā)相關(guān)藥物。

喻林認(rèn)為，這與臨床需求有關(guān)。一方面，一代藥物存在耐藥突變、顱內(nèi)穿透性有限、部分瘤種響應(yīng)率偏低等問(wèn)題，大量患者無(wú)后續(xù)治療方案，二代藥物能填補(bǔ)這一臨床治療空白，市場(chǎng)需求直接且迫切。

另一方面，NTRK融合在嬰幼兒纖維肉瘤、乳腺分泌性癌、唾液腺分泌性癌等罕見(jiàn)腫瘤中發(fā)生率超90%，這類(lèi)罕見(jiàn)腫瘤缺乏標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，化療效果差、副作用大，NTRK抑制劑是此類(lèi)患者的唯一精準(zhǔn)治療選擇，臨床剛需性極強(qiáng)。

而且，隨著NGS檢測(cè)成本下降、基層檢測(cè)能力提升，NTRK融合基因檢測(cè)率有望逐步提升。據(jù)喻林介紹，近年來(lái)NGS檢測(cè)成本已經(jīng)有所下降，在自己工作的醫(yī)院，基于RNA的NGS檢測(cè)（包含632個(gè)基因）的單價(jià)為七千多元，但針對(duì)單瘤種設(shè)計(jì)的小panel檢測(cè)價(jià)格為四五千元，能覆蓋幾十個(gè)相關(guān)基因，絕大部分患者都能承受。此外，市面上還有不少檢測(cè)機(jī)構(gòu)推出了更實(shí)惠的套餐，三千到四千塊錢(qián)就能做，選擇也越來(lái)越多。

關(guān)于基層檢測(cè)能力的提升，喻林認(rèn)為在既有條件下，可做的事情也很多。目前，絕大部分基層單位都能開(kāi)展免疫組化和FISH檢測(cè)，可開(kāi)展panTRK（針對(duì)NTRK融合的特異性抗體）免疫組化作為NTRK融合的初篩手段，還可針對(duì)嬰兒纖維肉瘤和分泌性癌等幾種罕見(jiàn)腫瘤直接開(kāi)展FISH檢測(cè)確認(rèn)NTRK融合；如果基層單位做不了分子檢測(cè)，可以將患者推薦到有NGS檢測(cè)平臺(tái)的上級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，或通過(guò)基層合作的第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)完成NGS檢測(cè)。

封面圖片來(lái)源：AIGC